Los chips de ADN se dirigen al cáncer

Como preparación para una cirugía menor, John Leventhal necesitaba una radiografía de tórax de rutina. Cuando el médico de New Haven, CT, se unió al radiólogo que estaba examinando la película, se sorprendió por lo que vio: una mancha opaca en lo profundo de su pulmón. Como médico, dice Leventhal, en la escuela de medicina te enseñan que cuando ves una masa como esa, significa cáncer de pulmón. La formación médica de Leventhal también le enseñó que para confirmar el diagnóstico, sus médicos tendrían que abrirle la caja torácica para obtener un trozo del tejido sospechoso que sería examinado de cerca por un patólogo, una operación extremadamente dolorosa y peligrosa. El fin de semana anterior a la cirugía, Leventhal se fue de vacaciones a esquiar en familia. Recuerda haber pensado, esta es la última vez que voy a esquiar en mucho, mucho tiempo.



Eso fue hace cinco años. Hoy en día, la forma en que la profesión médica aborda el cáncer podría estar a punto de cambiar. Casi al mismo tiempo que Leventhal se sometió
Los investigadores de la Universidad de Stanford y de la startup Affymetrix, con sede en Santa Clara, CA, estaban comenzando a construir los primeros microarrays de ADN, más comúnmente conocidos como chips de ADN, son obleas de plástico, vidrio o silicio recubiertas de ADN capaces de analizar miles de genes a la vez para , por ejemplo, identifique los que están activos en una muestra de células. Ahora, estos microarrays parecen preparados para unirse a la guerra contra el cáncer. Los chips de ADN, predice el director del Instituto Nacional del Cáncer, Richard Klausner, tendrán un efecto enorme en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad.

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Esta historia fue parte de nuestro número de julio de 2001





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Una de las razones del entusiasmo es que los chips de ADN ofrecen una forma completamente nueva, y potencialmente mucho más temprana, más fácil y precisa, de detectar células cancerosas. La mayoría de los cánceres pasan desapercibidos hasta que aparecen bultos, tos o dolores, momento en el que a menudo es demasiado tarde. E incluso entonces, una vez que un patólogo obtiene una biopsia de un tumor, distinguir una forma de cáncer de otra puede ser difícil o incluso imposible con las técnicas existentes, que implican observar las distorsiones en la arquitectura de las células bajo un microscopio. Se podría utilizar una mejor información de diagnóstico para tomar mejores decisiones de tratamiento, quizás marcando la diferencia entre la vida y la muerte.

En los próximos dos años, los patólogos esperan comenzar a utilizar herramientas basadas en chips de ADN para detectar diferencias genéticas entre células; estas diferencias reveladoras podrían usarse para ayudar a detectar células cancerosas mucho antes de que se desarrollen los síntomas y para distinguir un tipo de cáncer de otro. En resumen, los chips proporcionarán un perfil genético de una célula cancerosa que se puede leer como la hoja de antecedentes penales de un criminal. El médico sabrá dónde se originó la célula cancerosa, cuánto ha progresado y qué terapias funcionarán mejor para detener su crecimiento y propagación.

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Leventhal tuvo suerte. Su biopsia de pulmón fue negativa y estuvo de regreso en las pistas el próximo invierno. Pero tardó un mes en recuperarse de la biopsia y hoy tiene una cicatriz de enojo en la mitad del pecho que le recuerda la terrible experiencia. A finales de la década, es probable que un paciente como Leventhal pueda saltarse por completo los procedimientos de diagnóstico invasivos. Un dispositivo basado en un chip de ADN podría leer una muestra de esputo directamente en el consultorio del médico, verificando los cambios genéticos en las células pulmonares que se desprenden naturalmente en el líquido viscoso. Si la noticia es mala, es posible que el paciente tenga una gran cantidad de nuevas opciones de tratamiento. Eso se debe a que los chips de ADN también están acelerando el descubrimiento de nuevos y mejores medicamentos contra el cáncer. Estamos en el umbral de una nueva era, dice Klausner. Las tecnologías como los chips de ADN nos dirán no solo que algo puede estar mal, sino qué es y qué podemos hacer al respecto.



Recolección de velocidad

Con uno de cada dos hombres y una de cada tres mujeres en los Estados Unidos con probabilidades de contraer cáncer en algún momento de sus vidas, y se espera que alrededor de 560,000 estadounidenses mueran a causa de la enfermedad solo este año, según la Sociedad Estadounidense del Cáncer. los avances no pueden llegar lo suficientemente rápido. Hasta 500 laboratorios de investigación en la academia y la industria ya están empleando chips de ADN para desarrollar nuevas imágenes genéticas de diferentes tipos de cáncer. En 1999, el Instituto Nacional del Cáncer solo proporcionó $ 4,1 millones a 24 instituciones académicas de cáncer de EE. UU. Para establecer o actualizar centros de microarrays. Mientras tanto, las industrias farmacéutica y biotecnológica se basan en información obtenida de chips de ADN para desarrollar nuevas y mejores pruebas de diagnóstico y más efectivas medicamentos contra el cáncer con menos efectos secundarios. De hecho, todas las principales empresas farmacéuticas y al menos una docena de empresas de biotecnología ya están utilizando chips de ADN para combatir el cáncer.

Al mismo tiempo, las grandes empresas de fabricación como Agilent Technologies, Corning y Motorola están viendo el potencial de los chips de ADN. Los tres se han aliado con centros de investigación académica para crear chips de ADN que analizarán genes relacionados con cánceres específicos. Y aunque en este momento los chips de ADN son demasiado caros para competir con las tecnologías de diagnóstico existentes, la participación de estos fabricantes y sus instalaciones de producción podría hacer que los precios de un chip se reduzcan hasta $ 10, una vez que se acelere la producción de gran volumen.

Por supuesto, para que los chips de ADN ayuden a ganar la guerra contra el cáncer, se necesitará un esfuerzo considerable y años de desarrollo adicional. Por un lado, los chips de ADN generan toneladas de datos, y los investigadores deberán reforzar sus capacidades informáticas y definir estándares de datos para que todo tenga sentido ( ver Gene Babel , TR abril de 2001 ). Y cualquier fármaco o dispositivo de diagnóstico nuevo tendrá que demostrar su valía en ensayos clínicos. Pero los frutos iniciales de los esfuerzos para aplicar chips de ADN al cáncer, nuevas herramientas de diagnóstico, podrían comenzar a salvar vidas a fines del próximo año. Los primeros medicamentos contra el cáncer desarrollados con chips de ADN se someterán a ensayos en humanos aproximadamente al mismo tiempo, y seguirán docenas más. Con todas estas nuevas herramientas disponibles, es posible que algún día las formas de cáncer que actualmente no se pueden tratar ya no signifiquen sentencias de muerte.



Perfiles en cáncer

El primer paso hacia esa gran visión es generar un perfil de los genes que se activan o desactivan cuando una célula normal se vuelve cancerosa. Si bien la mayoría de los genes están quietos en cualquier célula en un momento dado, los que están activos o expresados, dicen mucho sobre la salud de esa célula. Y aunque muchos de nosotros tendemos a pensar que las enfermedades son causadas por genes particulares, digamos el gen de la enfermedad de Huntington o la fibrosis quística, la mayoría de las enfermedades en realidad involucran interacciones complicadas entre un gran conjunto de genes diferentes. Sin embargo, así como las huellas dactilares de una persona se pueden distinguir de prácticamente todas las demás por solo un pequeño número de diferencias, una especie de huella dactilar genética, que quizás involucre un centenar de genes activos o incluso menos, podría distinguir las células que muestran incluso los primeros signos de cáncer.

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La belleza de usar una tecnología como los chips de ADN para encontrar esas huellas dactilares, dice Klausner, es que no estamos limitados por conocimientos o nociones preconcebidas. En otras palabras, los investigadores del cáncer ya no tienen que sesgar sus experimentos al observar individualmente los genes que sospechan que podrían estar involucrados con un cáncer en particular. En lugar de centrarnos en un gen, explica el investigador del Instituto Nacional del Cáncer Louis Staudt, con los microarrays podemos observar el genoma completo y dejar que la célula cancerosa nos diga cuáles son los genes importantes.

El buque insignia de los esfuerzos del Instituto Nacional del Cáncer para demostrar la validez del enfoque del chip de ADN es el llamado Proyecto de Perfilado Molecular de Linfoma / Leucemia, que está dirigido por Staudt. El estudio está analizando el linfoma difuso de células B grandes, un cáncer relativamente común de los glóbulos blancos que afecta a más de 15,000 personas en los Estados Unidos cada año. Cuando los oncólogos administran a esos pacientes tratamientos de quimioterapia estándar, alrededor del 40 por ciento responde rápidamente. Su cáncer desaparece y la mayoría sigue viva cinco años después del diagnóstico. Pero de ese otro 60 por ciento, la mayoría no tiene tanta suerte. El cáncer puede entrar en remisión brevemente, pero cuando regresa, regresa con fuerza. Algunos pacientes se benefician en ese momento de los tratamientos de radiación y los trasplantes de médula ósea, pero para la mayoría ya es demasiado tarde para detener la propagación de la enfermedad. Claramente, hay algo diferente en los dos grupos, pero bajo el microscopio de un patólogo, sus células cancerosas se ven idénticas.

La respuesta sorprendente es que estos pacientes responden de manera diferente al tratamiento porque, de hecho, padecen tipos de linfoma completamente diferentes. Usando lo que llamaron Lymphochip, un chip de ADN Affymetrix personalizado, Staudt y un grupo en Stanford dirigido por el genetista David Botstein descubrieron diferencias genéticas distintivas entre los cánceres en los pacientes con linfoma de células B grandes que murieron y los que sobrevivieron. Me quedé impresionado por lo que encontramos, dice Botstein. Efectivamente, estaban viendo dos enfermedades diferentes. Es extraordinario, dice Staudt. Encontramos algo en esta enfermedad que se pasó por alto durante todos los años que los patólogos la estudiaron.

Actualmente se están llevando a cabo proyectos similares para perfilar diversas formas de cáncer, desde diferentes tipos de melanoma hasta cáncer de colon. La mayoría de los otros cánceres presentan imágenes similares a las del linfoma: algunos pacientes mejoran y otros no, pero es imposible predecir quién responderá a las terapias. Si hubiera alguna forma de identificar a los pacientes que no responderían a la quimioterapia estándar, los médicos podrían recurrir inmediatamente a tratamientos alternativos y salvar vidas. De hecho, dice Pat Brown, un genetista de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford que ayudó a inventar uno de los dos tipos principales de chips de ADN, la misma historia está saliendo para un montón de cánceres que observamos: los cánceres con diferentes resultados clínicos tienen diferentes subtipos moleculares . Y conocer el subtipo preciso de cáncer que afecta a un paciente podría ayudar a los médicos a elegir los tratamientos adecuados, desde el principio.

Perfeccionamiento de la detección

Una vez que los investigadores conozcan las huellas dactilares de diferentes cánceres, podrán crear chips de ADN personalizados que los médicos pueden usar para diagnosticar a los pacientes con una precisión nunca antes vista. Staudt dice: Los libros de texto sobre diagnóstico del cáncer se reescribirán en los próximos tres o cuatro años. [Diagnóstico basado en chips de ADN] muy pronto se convertirá en tecnología de rutina.

Pero la capacidad de leer cambios genéticos sutiles podría permitir a los médicos hacer más que identificar la identidad exacta de un cáncer; también podría ayudarlos a leer las señales de advertencia tempranas de que las células normales están a punto de volverse cancerosas, mucho antes de que dichos cambios sean evidentes para un patólogo. De todos modos, eso es lo que espera el genetista de cáncer de la Universidad del Sur de Florida, Melvyn Tockman. Él y sus colegas están trabajando en un método de detección temprana del cáncer de pulmón, un método que podría convertir la cicatriz de John Leventhal en una reliquia de la edad oscura médica.

Los investigadores toman muestras de esputo de exfumadores y utilizan chips de ADN para analizar qué genes están activos en las células pulmonares. Al comparar el perfil genético de estas células dañadas con los perfiles de células pulmonares sanas y cancerosas, Tockman espera encontrar la huella digital que indica que un cáncer está a punto de formarse. En el futuro, un paciente en riesgo de cáncer de pulmón podría someterse a una prueba simple basada en un chip de ADN para detectar esta huella genética cada vez que acuda a su chequeo regular.

Eso es dentro de unos años, pero la recompensa inicial de los chips de ADN en la detección del cáncer puede llegar incluso antes. Los investigadores ya están utilizando los chips para identificar proteínas reveladoras que pueden detectarse mediante herramientas convencionales de detección del cáncer. Si un cáncer tiene cien genes expresados ​​de forma única, explica Mohan Iyer, vicepresidente de desarrollo empresarial de diaDexus con sede en Santa Clara, California, el éxito es encontrar una [de las proteínas que codifican esos genes] que se pueda utilizar en un análisis de sangre simple para detectar el cáncer en las personas. Si se descubriese que una proteína es exclusiva de un determinado cáncer, dice Iyer, el equipo hospitalario estándar podría detectarla fácilmente en una muestra de sangre.

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Con herramientas de chips de ADN que ahora ayudan a identificar las proteínas asociadas con el cáncer de mama, pulmón, colon y ovario, por nombrar algunos, Incyte Genomics, Corning y un puñado de otras compañías están desarrollando nuevos métodos de detección basados ​​en proteínas para el diagnóstico de las enfermedades. . Estas nuevas pruebas deberían comenzar a llegar a los laboratorios de diagnóstico en los próximos dos años aproximadamente.

Remedios, Rápidamente

Pero mejores diagnósticos comenzarán a marcar una diferencia real solo cuando se combinen con tratamientos más efectivos, tratamientos que estén ajustados para combatir tipos particulares de cáncer. Incluso si puede distinguir 50 linfomas diferentes, dice el patólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale Michael Kashgarian, ¿qué importa si es tipo A o tipo Z si la terapia es la misma?

En esta área del descubrimiento de fármacos contra el cáncer, los chips de ADN también desempeñan un papel clave. Así como el análisis rápido de una gran cantidad de genes está ayudando a perfilar el cáncer para un mejor diagnóstico, también proporciona pistas valiosas sobre cómo atacar las células cancerosas.

Los investigadores han creído durante mucho tiempo que el desarrollo de nuevas terapias comenzaría con la búsqueda de genes asociados con el cáncer, pero las últimas dos décadas han estado llenas de decepción. Stephen Friend, una vez investigador de oncología en el Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica en Cambridge, MA, y ahora director ejecutivo de Rosetta Inpharmatics en Seattle, culpa a lo que él llama el enfoque de mi gen favorito. Los investigadores biomédicos pasarían años rastreando un gen asociado con un cáncer en particular y luego continuarían asumiendo que ese gen, o la proteína que codificó, sería un gran objetivo para nuevos medicamentos. Pero, dice Friend, había 999 de cada 1.000 casos de probabilidad de que se equivocara. Muy pocos genes funcionan solos y en relaciones tan simples y directas con el cuerpo como para causar enfermedades. Dios, ¡éramos estúpidos! él dice.

Friend ahora está convencido de que las tecnologías como los chips de ADN que permiten a los investigadores encontrar todos los genes involucrados en una enfermedad son el camino a seguir. (Rosetta desempeña un papel en dicha investigación vendiendo software y otros servicios para leer microarrays). Los chips de ADN no solo pueden ayudar a identificar todos los posibles objetivos farmacológicos para un tipo determinado de tumor, sino que también pueden ayudar a descartar los genes que están activos en tejidos sanos. De esa manera, los fabricantes de medicamentos pueden desarrollar tratamientos dirigidos con precisión que matan las células cancerosas sin dañar otras partes del cuerpo. Los medicamentos, dice Friend, se desarrollarán a una décima parte del costo y en un tercio del tiempo mejorando la focalización y asegurándose de que los compuestos no detecte efectos secundarios no deseados.

Eos Biotechnology, una empresa del sur de San Francisco que está desarrollando nuevas terapias contra el cáncer utilizando chips de ADN de su socio Affymetrix, está apostando a que tiene razón. En los laboratorios de la empresa, el vicepresidente de investigación genómica, David Mack, sostiene uno de esos chips, que contiene prácticamente todo el conjunto de genes humanos. La capacidad de generar el genoma humano en un chip hoy en día es increíble, dice. Eos usa los chips como una plataforma en la que comparar la actividad genética en células humanas normales y, digamos, una célula de cáncer de mama. Luego, las computadoras pueden clasificar los genes que están activos solo en la célula enferma y, además, pueden seleccionar solo aquellos genes que presentan los mejores objetivos para los medicamentos.

Bajo el paradigma tradicional de desarrollo de fármacos, una vez que los investigadores identifican un conjunto de objetivos potenciales, comienzan a tropezar con ensayos en animales y humanos, con conjeturas fundamentadas sobre qué fármacos potenciales podrían ser eficaces contra un objetivo determinado y cuáles de esos fármacos candidatos podrían tienen efectos secundarios tóxicos. Muy a menudo, es solo mucho más tarde en el proceso cuando los problemas de un candidato se hacen evidentes, a un costo enorme en tiempo y dinero.

Por el contrario, Eos continúa utilizando microarrays y otras técnicas genómicas de alto volumen para probar los medicamentos, prediciendo mejor cuál será el más efectivo y el menos tóxico antes de que comiencen las pruebas más costosas. ciencia ahora, que no ha sido el paradigma anterior. Gracias en parte al uso de chips de ADN, la compañía planea comenzar el próximo año las pruebas clínicas de su primer fármaco, que ataca la capacidad de un tumor para generar su propio suministro de sangre que sustenta la vida -Se espera que aparezcan rápidamente más de una docena de otros medicamentos contra el cáncer. La promesa de estas tecnologías de impactar a los pacientes está aquí, finalmente, dice.

Si bien los chips de ADN solo han existido durante aproximadamente cinco años, ya han ayudado a introducir una serie de nuevos medicamentos en las líneas de producción de las compañías farmacéuticas y a identificar muchos posibles objetivos nuevos de medicamentos y fuentes de diagnóstico temprano. Es probable que la terapia contra el cáncer se vuelva más compleja y más eficaz durante la próxima década. Con el tiempo, la huella dactilar del cáncer de cada paciente se encontrará con el cóctel de medicamentos adecuado o la combinación de terapias. Los médicos dispondrán de nuevas herramientas para diagnosticar y tratar los cánceres mucho antes, cuando las posibilidades de curación sean mucho mayores, y para controlar el progreso del paciente, asegurándose de que los tumores no desarrollen resistencia al tratamiento.

Puede pasar más de una década antes de que tales prácticas se conviertan en la norma, pero cuando lo hagan, cambiarán todo para personas como John Leventhal. Su (mal) diagnóstico de cáncer de pulmón se produjo cuando tenía la edad en que su propio padre Recibió noticias del cáncer que finalmente lo mató, un hecho que aumentó el terror de Leventhal cuando se enteró de que podría tener cáncer. Pero si sus hijos alguna vez se encuentran en los mismos zapatos, tal vez no tengan tanto que temer.

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