Altos riesgos para la terapia génica

Kathy High no duerme bien estos días. Insomne ​​crónico, el hematólogo de la Universidad de Pensilvania ahora descansa incluso menos de lo habitual. ¿La razón? Estrés. Lo hace la terapia génica.



¿El hubble sigue activo?

Estos no son tiempos fáciles para High y otros investigadores que intentan curar pacientes con ADN. A unos cientos de metros de la oficina del Hospital de Niños de Filadelfia, en el hospital principal de Penn, Jesse Gelsinger, de 18 años, murió en septiembre pasado después de recibir terapia génica para un trastorno hepático poco común. La muerte del adolescente provocó un examen de conciencia muy público por parte de la comunidad de terapia génica y un intenso escrutinio por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos. En enero, la FDA suspendió por tiempo indefinido todos los ensayos en humanos del Instituto de Terapia Génica Humana de Penn, incluido el que se había ofrecido Gelsinger.

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Esta historia fue parte de nuestro número de marzo de 2000





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Más silenciosamente, y desde incluso antes de la muerte de Gelsinger, las empresas privadas que alguna vez fueron entusiastas se han apartado de la terapia génica. La firma farmacéutica suiza Novartis canceló su proyecto insignia de terapia génica, para tumores cerebrales, en 1998. La potencia biotecnológica Chiron prácticamente eliminó las nuevas investigaciones internas sobre terapia génica el año pasado. De las 14 empresas de biotecnología que patrocinaron ensayos de terapia génica en 1995, la mitad ya no existen como empresas independientes y los precios de las acciones de la mayoría de los supervivientes han languidecido.

Impulsadas por la lógica del resultado final, muchas empresas han decidido que es más sensato invertir en estrategias farmacológicas comprobadas que en un tratamiento altamente experimental que hasta ahora no ha producido curas definitivas. En una conferencia en noviembre pasado, Inder Verma del Instituto Salk, un destacado investigador en el campo, caracterizó los éxitos de la terapia génica hasta la fecha como casi inexistentes. Pero Verma, High y muchos de sus colegas han optado por perseverar a pesar del escrutinio público y los pies fríos de la industria. Una motivación: están trabajando en tratamientos genéticos para la hemofilia y creen que esta enfermedad puede ser la primera en curarse con terapia génica.

En el campo de la terapia génica, el resultado de la investigación de la hemofilia depende mucho del resultado. Si hay una cura, el florecimiento y las inversiones corporativas podrían volver. Si es un fracaso, toda la empresa se acerca un paso más a un callejón sin salida. Hablando con un pequeño grupo de colegas fatigados durante la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Terapia Génica en junio pasado, el entonces presidente Jim Wilson, director del Instituto Penn de Terapia Génica Humana, capturó el estado de ánimo del momento. Hay mucho en juego, dijo Wilson. Por una vez, puedo decir lo que realmente pienso: espero en Dios que esto funcione.



Inquebrantable

El padre de Kathy High pensó una vez que ella sería mejor científica que médica, dice, porque tuvo la impresión de que yo entré en pánico ante el peligro. Eso es una exageración, afirma High, e incluso cuando sus colegas en la calle enfrentan un cierre impuesto por la FDA, aún vigente cuando TR fue a la imprenta, ella no está en retroceso. Tiene un par de razones para mantenerse firme. Por un lado, está usando un sistema de administración de terapia génica, o vector, más seguro que el que mató a Gelsinger. Y la enfermedad que está tratando de curar, la hemofilia, es más común y menos complicada de tratar genéticamente que la de Gelsinger.

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High trabaja en asociación con Avigen, con sede en Alameda, California, y el genetista de Stanford Mark Kay, y tienen mucha competencia. Otras dos empresas de biotecnología, Transkaryotic Therapies (TKT) de Cambridge, Massachusetts, y Chiron de Emeryville, California, también han lanzado ensayos clínicos para probar sus propias versiones de la terapia génica de la hemofilia. Al menos otras cuatro empresas de biotecnología han mostrado interés en unirse a la carrera.

Los terapeutas genéticos ven la hemofilia como la enfermedad cuya cura comenzará a justificar los miles de millones que se prodigaron en investigación, atraerá nuevas inversiones privadas, satisfará las expectativas y disipará el estigma del fracaso. Ese tipo de éxito tendrá un gran impacto, dice Joe Glorioso, director del centro de terapia genética de la Universidad de Pittsburgh, al menos en la comunidad inversora, sobre si debemos apoyar este tipo de biotecnología o no. Más allá de redimir el campo, una cura para la hemofilia sería una recompensa tardía pero justa para una población de pacientes que ha sufrido un gran dolor durante los últimos 20 años.



La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario que afecta casi exclusivamente a los hombres. Se produce cuando el gen de cualquiera de los dos factores de coagulación de proteínas, el factor VIII o el factor IX, está dañado o falta. La mayoría de las personas con hemofilia, alrededor de 17.000 solo en los Estados Unidos, tratan sus hemorragias inyectando factor concentrado elaborado a partir de productos sanguíneos o mediante ingeniería genética. A principios de la década de 1980, los hemoderivados contaminados con el VIH diezmaron a la comunidad de hemofilia. El sesenta por ciento de nuestras familias ha tenido la muerte de alguien o tiene SIDA debido a transfusiones de material, dice Lou Aledort, especialista en hemofilia del Mt. Sinai Medical Center de Nueva York.

John Lanzon, un tecnólogo médico de 52 años de Detroit, es típico de su generación de pacientes con hemofilia. Lanzon camina cojeando, el legado de la cirugía de reemplazo de rodilla dual, y sus codos se asemejan a troncos nudosos a la deriva. Esto se debe a que las personas con hemofilia no sangran incontrolablemente a causa de los cortes, sino que tienden a sangrar en las articulaciones, que sufren daños a largo plazo, en parte debido a las enzimas que descomponen la sangre. El factor contaminado le dio a Lanzon hepatitis B y C, así como VIH, aunque todavía no ha desarrollado el SIDA. Las mejores prácticas de análisis de sangre y tratamiento térmico, junto con la ingeniería genética, han hecho que los tratamientos actuales sean seguros, pero difícilmente ideales. El factor detendrá el sangrado, dice Lanzon, pero no hará nada por la inflamación y el dolor.

Debido a que los factores de coagulación son tremendamente costosos (más de $ 1,000 por dosis), la mayoría de las personas con hemofilia, incluido Lanzon, se tratan a sí mismas solo después de que comienza un sangrado. Los tratamientos preventivos son una carga dolorosa para los niños. Agregar una buena copia del gen defectuoso, si funciona, pondría un flujo constante de factor de coagulación en la sangre y eliminaría las hemorragias por completo. En lugar de servir simplemente como paliativo, sería una cura. Un solo tratamiento que evitaría que los niños tuvieran dolor o una discapacidad articular permanente, dice la hematóloga Katie Manno del Children's Hospital of Philadelphia, la doctora a cargo de administrar el tratamiento experimental de High a los pacientes, sería perfecto.

Un cruzado improbable

A primera vista, parece poco probable que High sea una persona que albergue las esperanzas de los pacientes e investigadores de una cura para la hemofilia. Es una mujer pequeña, bien vestida, cuya cautivadora amabilidad y agradable dicción de Carolina del Norte la hacen fácil de subestimar. No hay rastro de condescendencia en su voz, algo raro en un médico de su estatura. Pero es una mujer de fuerza que se ha ganado su cuota de enemigos entre colegas y competidores. Ella es heterosexual, dice lo que cree y la gente no quiere escuchar la verdad, dice Lou Aledort.

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High ha buscado implacablemente la terapia genética para la hemofilia durante más de una década. A fines de la década de 1980, cuando era miembro del cuerpo docente de la Universidad de Carolina del Norte, su laboratorio clonó el gen del factor IX canino. Después de dejar la UNC, High continuó con los experimentos con la colonia de perros hemofílicos de la universidad. El tratamiento exitoso de los perros por parte de su equipo es una de las razones por las que los investigadores creen que la terapia génica de la hemofilia podría funcionar en humanos.

Otra razón es que el nuevo gen del factor de coagulación solo tendría que encontrar su camino hacia un número relativamente pequeño de células para marcar la diferencia para los pacientes. Solo el 1,5 por ciento del nivel normal de factor debería acortar en gran medida los episodios de hemorragia y el 5 por ciento debería curar eficazmente. Es más, la proteína solo tiene que llegar al torrente sanguíneo, no a un órgano o tejido en particular, para hacer su trabajo.

Finalmente, saber si el tratamiento está funcionando, o no, no será difícil. Simplemente tome una muestra de sangre, separe el plasma de los glóbulos rojos y realice una prueba de coagulación simple. Un gran problema con otras enfermedades que los investigadores han tratado de tratar con terapia génica, como la fibrosis quística, es que es casi imposible medir con precisión los niveles de proteína normal y las mejoras en los síntomas pueden no ser obvias durante años. En este sentido, la hemofilia es fácil, dice High: todo lo que tenemos que hacer es sacar sangre.

Aún así, una lectura tan clara significa que el fracaso será obvio junto con el éxito. Y esa es solo una de las cosas que mantiene despierto por la noche. Ella se preocupa, por ejemplo, por las filtraciones prematuras de datos y le preocupa que los reporteros se equivoquen en sus datos. También se pregunta si debería pasar más tiempo con sus tres hijos. Pero cuando vio a un cirujano inyectar la primera dosis de su vector en el muslo de un paciente en junio pasado, su ansiedad cedió (al menos temporalmente) al alivio: no pasó nada malo.

¿Sano y salvo?

Los tres ensayos de hemofilia humana en curso, que involucran a 21 pacientes cuando TR fue a la imprenta, son principalmente ensayos de seguridad. Pero la intensa presión para demostrar que la terapia génica está funcionando ha llevado a las empresas involucradas a inventar la mejor historia posible. En junio pasado, Chiron permitió que The Washington Post entrevistara a un paciente, quien le dijo al reportero que una hemorragia nasal terminó antes de lo habitual. El investigador principal del ensayo TKT, el hematólogo de Harvard David Roth, le dijo a TR que no solo ninguno de sus pacientes había sufrido efectos secundarios significativos, sino que en al menos un caso, parece haber una disminución en el sangrado espontáneo. Aún así, Roth enfatizó que era demasiado pronto para sacar conclusiones.

Avigen causó el mayor revuelo. Un comunicado de prensa de diciembre anunció que los primeros tres pacientes tenían actividad de factor IX y necesitaban menos dosis inyectables de factor de las que tenían antes del ensayo. Alerta de Mt. Sinai Medical Center vio los datos a principios de diciembre. Aunque cautelosamente entusiasta, encontró que los resultados estaban lejos de ser concluyentes. Creo que es demasiado pronto para decir que esta es la respuesta, dice. Un paciente, por ejemplo, había generado un nivel terapéutico de factor IX, pero ese nivel descendió posteriormente. En cuanto a los pacientes que necesitan menos factor después del tratamiento, la pregunta es: ¿se trata de un efecto placebo o es real? dice Aledort. ¿Cómo diablos alguien sabe eso todavía? El jurado estará deliberando por un tiempo. Si realmente fue un año, incluso seis meses, con niveles consistentes [de factor], diría que está funcionando, dice Aledort.

Y aunque no hubo efectos nocivos obvios en los primeros seis meses de tratamiento, eso no significa que nunca los habrá. Uno de los mayores peligros es el de los anticuerpos inhibidores o inhibidores. La misma palabra llena de pavor a quienes padecen hemofilia. En general, alrededor del 20 por ciento desarrollará, en algún momento, inhibidores que impidan que el factor funcione. Las dosis masivas de factor a menudo pueden superar estos anticuerpos, pero las personas con inhibidores tienden a sufrir más y a morir antes que las que no los tienen. Debido al riesgo de hemorragia, la cirugía se vuelve imposible, dice Aledort, y el trauma conduce a la muerte con frecuencia.

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¿Cura o catástrofe?

A mediados del verano, la prueba de High y la prueba de Chiron deberían estar completas. (TKT tiene previsto finalizar a finales de año). Se esperan con impaciencia los resultados. Como dijo Jim Wilson a los investigadores de hemofilia en la reunión de junio de la Sociedad Estadounidense de Terapia Génica: El mundo está observando lo que ustedes están haciendo y lo que está sucediendo en los ensayos clínicos.

Una cura para la hemofilia podría impulsar la terapia génica. Sería un tremendo impulso para el campo, particularmente en vista de los eventos negativos que han ocurrido recientemente, dice el investigador de la Universidad de Michigan Jeff Chamberlain, quien está trabajando en la distrofia muscular de Duchenne. El logro no solo reforzaría la moral, dice Chamberlain, sino que también podría atraer a investigadores brillantes al campo y ayudar a promover la tecnología en todo el espectro de enfermedades. Los analistas de la industria están de acuerdo. Este sería uno de los primeros pasos hacia la validación de la terapia génica como protocolo de tratamiento, dice Anthony Shimkin de Wedbush Morgan Securities en Los Ángeles. Pero la otra cara del escenario es que el fracaso en la hemofilia, dadas todas las ventajas de la enfermedad, podría debilitar aún más la confianza en la terapia génica. Sería un gran problema, dice el analista de biotecnología Al Rauch de First Union Securities en Chicago, porque realmente no se puede pensar en una buena razón por la que no funcionaría. La decepción en la hemofilia, dice Rauch, indicaría que las personas tienen muy poca comprensión de cómo funciona [la terapia génica].

¿Podría eso paralizar todo el campo? Creo que es una posibilidad, dice Shimkin. Pero se apresura a enfatizar que la terapia génica sobrevivirá independientemente del resultado de los ensayos de hemofilia: no será tanto un caso de 'la terapia génica no llegó para quedarse', sino 'volvamos a la mesa de dibujo'.

El éxito o el fracaso de la terapia genética en la hemofilia podría conocerse en unos meses, pero algunas preguntas no se responderán hasta dentro de años. ¿El nuevo gen, alojado al azar en el cromosoma de una célula, desencadenará el cáncer? ¿Llegará a las células germinales (esperma, en este caso) y se transmitirá a los niños? Eso podría ser catastrófico, ya que todas las células del cuerpo heredarían el gen extraño. Normalmente, las células reprimen selectivamente la expresión de muchos genes, manteniéndolos inactivos, pero el nuevo gen, debido a la forma en que está diseñado, se activará en todas partes. Tal hiperactividad podría ser devastadora para un feto en desarrollo, dice el investigador de terapia genética Jon Gordon del Centro Médico Mt. Sinai.

La mayoría de los investigadores que trabajan con vectores virales consideran que estos riesgos son mínimos. (El laboratorio de High descubrió que el vector de Avigen llega a los testículos de los conejos, pero no a los espermatozoides). Aún así, la impactante muerte de Jesse Gelsinger mostró cómo un vector comúnmente considerado seguro podría dar una desagradable sorpresa. Aún no somos muy sofisticados para controlar realmente lo que estamos haciendo cuando damos estos vectores, dice Gordon. Su distribución biológica, su destino y cómo se comportan in vivo: tenemos mucho conocimiento que aún no se ha adquirido allí.

Para fin de año, cuando concluya el último de estos ensayos, más de 30 pacientes hemofílicos se habrán expuesto a riesgos en gran parte desconocidos. Son muy valientes, dice Kathy High. Dejando a un lado la seguridad, ¿funcionará la terapia génica? Alta confía en que la suya lo hará, especialmente con las dosis más altas previstas para el final de la prueba. Pero, ¿y si se desarrollan inhibidores o empeoran? Si hubiera una muerte en un hemofílico, eso haría retroceder el campo una década, dice el hematólogo Gilbert White de la Universidad de Carolina del Norte.

Alta, como siempre, permanece alerta ante cualquier signo de problemas, incluso en las galletas de la fortuna que acompañan a las cenas chinas que le gusta pedir. Uno reciente parecía siniestro: cuando las cosas van bien es el momento de prepararse para el peligro.

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