El próximo fago

Diminutos parásitos bacterianos podrían servir como modelos para fármacos eficaces contra bacterias resistentes a los antibióticos, proporcionando otra línea de defensa contra la amenaza de enfermedades incurables.



Los virus bacterianos, o bacteriófagos, producen proteínas que evitan que las bacterias construyan una pared celular externa, informaron investigadores de la Universidad Texas A&M en la edición del 22 de junio de Ciencias. Esta alteración de la pared celular debilita y finalmente mata la célula bacteriana.

El descubrimiento de este mecanismo de eliminación de bacterias en los virus más pequeños es un hito en nuestra búsqueda de antibióticos, dice el Dr. Sankar Adhya, jefe de genética del desarrollo del Instituto Nacional del Cáncer en Bethesda, MD. La simplicidad del mecanismo sugiere una ruta más rápida para diseñar nuevos antibióticos que puedan seguir siendo eficaces contra la resistencia bacteriana.





Las paredes se derrumban

Los investigadores saben desde hace mucho tiempo que los fagos con genomas más grandes se desprenden de las células bacterianas con la ayuda de una endolisina, una enzima que les permite atravesar las paredes celulares. Pero seguía siendo un misterio cómo los virus más pequeños, con solo de tres a diez genes, podían escapar de sus anfitriones.

Los fagos pequeños carecen de la maquinaria genética necesaria para fabricar endolisinas como lo hacen los grandes, dice Ryland Young, quien dirigió el equipo de investigación de Texas A&M. Queríamos saber cómo hicieron estallar las bacterias.



¿Qué tan lejos puede ver el ojo humano a la luz del día?

El grupo de Young observó dos fagos diferentes que habitan en la bacteria E. coli: Q-beta y phi-X174. En ambos clonaron el único gen que sabían que estaba involucrado en la salida del virus de su huésped. Después de inyectar el gen en E. coli vivo, encontraron que solo unos pocos mutantes raros lograron sobrevivir.

En una mirada más cercana, encontraron que el gen inyectado había sido alterado en la bacteria mutante. Y esto les permitió precisar el paso exacto en el proceso de síntesis de la pared celular que inhibía cada fago.

Aunque los virus Q-beta y phi-X174 habitaban el mismo huésped, los investigadores encontraron que cada uno producía una proteína que atacaba un paso diferente en la síntesis de la pared celular. Actualmente están investigando un tercer virus que puede inhibir otra etapa del desarrollo de la pared celular, dice Young.

Diseño de nuevos antibióticos



La diversidad en la forma en que los fagos salen de sus anfitriones muestra que hay muchas opciones para desarrollar antibióticos de fagos, dice Graham Hatfull, microbiólogo de la Universidad de Pittsburgh.

El ADN del fago podría usarse para producir antibióticos proteicos que atacarían la síntesis de la pared celular bacteriana en cualquiera de los varios pasos del proceso. Esta versatilidad, explica Young, haría que los antibióticos se adaptaran más fácilmente a nuevas cepas de bacterias.

En teoría, cuando las cepas bacterianas desarrollan resistencia, manipular el código de ADN para atacar un punto diferente en la armadura de la pared celular es una estrategia más fácil y rápida que intentar revisar la compleja química molecular de un antibiótico sintético.

¿Te imaginas hacer algo con 47 átomos de carbono y seis anillos diferentes? dice Young. Es muy difícil y costoso cambiar un antibiótico existente.

Además, la pared celular bacteriana es un objetivo oportuno para los antibióticos porque las células humanas no tienen una pared externa, por lo que los antibióticos de fagos no deberían tener efectos secundarios dañinos.

Pero diseñar antibióticos que ataquen la síntesis de la pared celular bacteriana sigue siendo problemático porque la vía es casi universal en las bacterias. Un antibiótico exitoso también podría prevenir la formación de la pared celular en bacterias beneficiosas, dice Vince Fischetti, especialista en fagos de la Universidad Rockefeller.

Otros fagos

Además del diseño de nuevos antibióticos, los investigadores están explorando otras formas de aprovechar el arsenal antibacteriano de los fagos.

Trabajando con fagos más grandes, el equipo de investigación de Fischetti en la Universidad Rockefeller pronto comenzará los ensayos clínicos de aerosoles enzimáticos económicos que podrían destruir las bacterias en unas pocas horas. Hasta el 50 por ciento de los pacientes hospitalarios, por ejemplo, portan patógenos infecciosos como neumonía en la nariz y la garganta, dice Fischetti, quien cree que los aerosoles pueden reducir ese nivel hasta el uno por ciento.

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Los aerosoles no curan realmente [la infección bacteriana] sino que la inhiben por completo, explica Fischetti. Los aerosoles de enzimas también podrían usarse en la industria alimentaria para descontaminar los alimentos, dice.

La terapia con fagos es otro método para combatir las enfermedades bacterianas. En este método, se utilizan fagos vivos para atacar la infección. La ventaja es que los fagos vivos se multiplican exponencialmente, como las bacterias. Una pequeña dosis inicial se propagará a través de las células bacterianas, lo que significa que no son necesarias dosis repetidas.

Probada por primera vez ya en la década de 1930, la terapia con fagos perdió popularidad después de la invención de la penicilina y otros antibióticos. Solo en los últimos años ha resurgido el interés por la propagación alarmante de bacterias resistentes a los antibióticos y la amenaza asociada de enfermedades incurables, dice Adhya.

Dos empresas, Phage Therapeutics en Bothell, WA, y Exponential Biotherapies, con sede en Nueva York, se encuentran actualmente en ensayos preclínicos y clínicos de terapias basadas en fagos para combatir infecciones bacterianas.

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