Resolviendo el rompecabezas del autismo



Su nombre era David. Tenía 10 años y, para decirlo sin rodeos, convincentemente extraño, especialmente en la normalidad abotonada y arreglada de los suburbios de Long Island a principios de la década de 1960. En ese momento, Michael Wigler era un estudiante de noveno grado en Garden City y le gustaba pasar el rato en la casa de su novia. Allí fue donde conoció a David, su hermano menor. Medio siglo después, todavía no puede sacar al niño de su mente.

Era como de otro planeta: era como conocer a un extraterrestre, dice Wigler, quien terminó un poco más al este en Long Island como genetista en el Laboratorio Cold Spring Harbor. Era tan diferente de cualquiera que hubiera conocido antes. En primer lugar, movía mucho los brazos. Y luego movía mucho la cabeza y nunca te miraba cuando te hablaba. Y tenía un conocimiento asombroso de las estadísticas de béisbol. Y pensé, ya sabes, 'Vaya, este tipo es De Verdad diferente. Quiero decir, él no es solo un poco diferente. Es muy diferente.





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Esta historia fue parte de nuestra edición de enero de 2015

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En las décadas de 1950 y 1960, los niños como David eran prácticamente anomalías sin nombre. Mucho después de convertirse en un destacado investigador del cáncer, Wigler lo mencionaría a colegas, estudiantes, posdoctorados, escritores, casi cualquier persona. Como recordó más tarde uno de esos posdoctorados: En ese momento, existía el autismo; simplemente no lo llamaron autismo, por lo que Mike no sabía que este niño tenía ese trastorno en particular. No obstante, Wigler quedó fascinado por el misterio biológico que podría explicar un comportamiento tan aberrante. Creo que es probablemente lo que me interesó en la genética, dice.

Wigler, que ahora tiene 67 años, dedicó su carrera a la genética y se ganó la reputación de ser uno de los pensadores más originales y productivos en la investigación del cáncer. Así que fue una sorpresa cuando, hace unos 10 años, saltó a la investigación del autismo. Aún más sorprendente ha sido lo que él y algunos otros genetistas inconformistas comenzaron a encontrar.



nicole appel
Herramientas antiguas
2013

Una de las cosas que Wigler había visto en el cáncer es que la enfermedad suele surgir debido a mutaciones espontáneas. En lugar de estar al acecho en la población durante generaciones y pasar de antepasados ​​a descendientes, como en las enfermedades mendelianas clásicas como la enfermedad de Huntington, estas mutaciones no heredadas aparecieron en una generación. Eran cambios nuevos y frescos en el ADN, mutaciones de novo, en la jerga de los genetistas. Como investigador del cáncer, Wigler desarrolló nuevas técnicas para identificarlos, y eso llevó a otra sorpresa. Algunas de estas nuevas mutaciones a menudo eran sorprendentemente complejas, no solo pequeños errores tipográficos en el ADN, sino enormes fragmentos de texto duplicado o faltante, que a menudo creaban regiones inestables y propensas a errores en los cromosomas.

Todo eso, el recuerdo de David, sus éxitos en la comprensión de la genética del cáncer y la comprensión resultante de que un enfoque en la herencia podría pasar por alto algunos de los genes causantes de enfermedades más importantes, sirvió como antecedente cuando, en la primavera de 2003, Wigler recibió una llamada telefónica de James Simons, un rico administrador de fondos de cobertura y cofundador (con su esposa) de la Fundación Simons, cuya hija había sido diagnosticada con un trastorno del espectro autista. La fundación había recibido una propuesta de subvención para un proyecto de investigación y Simons le preguntó a Wigler si estaría dispuesto a evaluarlo.

Los investigadores habían propuesto buscar genes del autismo utilizando métodos convencionales para buscar mutaciones heredadas que se transmiten de padres a hijos. Wigler no se anduvo con rodeos en sus palabras. Pensé que estaban mirando en la dirección equivocada, dice ahora. Y no quería ver todo este esfuerzo desperdiciado.



Wigler, todavía fascinado por el chico que había conocido unos 40 años antes, lanzó su propio sombrero al ring. ¿Autismo? recuerda haberle dicho a Simons. ¿Autismo? I quiero trabajar en el autismo.

Comenzando con un artículo en Ciencias en 2007 y culminando con un informe publicado en Naturaleza En octubre pasado, el grupo de Wigler y sus colaboradores escribieron una historia dramáticamente diferente sobre los orígenes genéticos de los trastornos del espectro autista, una historia tan inesperada y fuera de lugar, como dice Wigler, que muchos otros investigadores genéticos se negaron a creerla al principio. Wigler y sus colegas han demostrado que muchos casos de autismo parecen surgir de raras mutaciones de novo: nuevas arrugas en el tejido del ADN que no se heredan de la manera tradicional sino que surgen como fallas de último minuto durante el proceso en el que el esperma de un padre. o se forman los óvulos.

Es importante destacar que estas raras mutaciones ejercen grandes efectos sobre el desarrollo y la función neurológicos. Los métodos de Wigler han permitido a los investigadores concentrarse en numerosos genes que están dañados en personas con autismo y comenzar a clasificar los subtipos según los genes involucrados. Y han comenzado a dar el siguiente paso: utilizando genes específicos como pistas, están trabajando para identificar vías críticas que puedan arrojar luz sobre cómo funciona el trastorno y sugerir posibles terapias.

parque jessica
La capilla de la Universidad de Duke
1993

Errores de publicación

tratando de mantenerse cuerdo

No debería sorprender que la genética del autismo sea un rompecabezas extremadamente difícil. Después de todo, los trastornos del autismo abarcan un espectro caracterizado por todo, desde un comportamiento atípico pero altamente funcional hasta una discapacidad intelectual grave: una mezcla de excitación y retraimiento, capacidad intelectual asombrosa y discapacidad mental grave, explosiones cinéticas de movimiento y acciones repetitivas, y otros síntomas que se observan. diversos grados en diferentes personas. Y, sin embargo, gran parte de la investigación actual se basa en la creencia de que la más mínima aberración a nivel de los genes, en el lugar equivocado en el momento equivocado del desarrollo, puede producir los tipos de comportamiento aberrante que son el sello distintivo del autismo: torpeza social y pensamiento repetitivo. y acciones

Desde que el trastorno fue descrito por primera vez en 1943 por Leo Kanner de Johns Hopkins, la gente se ha sentido molesta por su naturaleza compleja y paradójica. Los investigadores han presentado una serie de hipótesis que no han sobrevivido al escrutinio científico, atribuyéndolo a todo, desde madres emocionalmente remotas hasta ingredientes en vacunas infantiles. La genética siempre había sido una ruta obvia para explorar, porque se sabía que el autismo a menudo se presenta en familias. Por lo tanto, los investigadores han pasado años recopilando datos sobre las familias afectadas y buscando mutaciones sospechosas transmitidas de padres a hijos.

Los genetistas estudiaron minuciosamente los genomas en busca de pequeños errores compartidos en el ADN que se observaron con la suficiente frecuencia como para explicar el trastorno. Pero en general, estos intentos fueron consistentemente poco informativos; para usar la caracterización de Wigler, no valían nada. Aunque la búsqueda arrojó algunas variantes genéticas comunes que se encuentran en las personas con autismo, cada una de estas variantes solo tiene un efecto insignificante. El esfuerzo por encontrar las causas genéticas del autismo mediante esta estrategia fue un fracaso total, dice Gerald Fischbach, director científico de la Fundación Simons.

Ese fue precisamente el punto que Wigler le hizo a James Simons cuando la fundación buscó su consejo. Wigler quería adoptar el enfoque opuesto: buscar nuevas mutaciones que no fueran compartidas por padres e hijos. Aunque extremadamente raras, estas mutaciones a menudo eran muy perjudiciales y creaban efectos devastadores en una sola generación; identificarlos sería una forma mucho más efectiva de discernir qué genes son especialmente importantes en el autismo. Entonces, Wigler instó a la Fundación Simons a encontrar familias en las que solo un niño tuviera autismo, mientras que los padres y los hermanos no. Gracias a su investigación sobre el cáncer, él y sus colegas ya habían desarrollado la tecnología para detectar mutaciones nuevas, y también parecía una forma más poderosa de identificar genes clave relacionados con el autismo.

David Barth
pájaros (pájaros)
2008

El paso de Wigler al autismo se produjo en un momento importante de la biología de los trastornos del desarrollo. Una cosa era implicar nuevas mutaciones en el cáncer, una enfermedad que a menudo resulta de insultos genéticos al ADN de una persona a lo largo de la vida. Otra muy distinta era sugerir que las mutaciones de novo desempeñaron un papel importante en las enfermedades que se desarrollan en las primeras etapas de la vida. Pero los científicos dirigidos por Wigler y algunos otros, incluido Evan Eichler de la Universidad de Washington, habían comenzado a descubrir que el genoma en sí no era lo que habían imaginado los investigadores anteriores. Mientras que el Proyecto Genoma Humano había presentado el ADN genómico como un solo hilo de letras (la secuencia), y los investigadores habían catalogado variaciones que consistían principalmente en miles de pequeñas diferencias de una o dos letras, los genetistas de la nueva escuela estaban encontrando rarezas: enormes duplicaciones, enormes agujeros y vastas extensiones de segmentos repetitivos, conocidos colectivamente como variantes del número de copia. Supongamos que compras un libro, dice Wigler. Estamos acostumbrados a recibir libros en los que la portada está bien, las páginas están en orden y cuentan una historia continua. Pero imagine un editor que duplicó sus páginas, eliminó algunas páginas, cambió el orden de las páginas. Eso es lo que sucede en el genoma humano. Esa es la variación del número de copias.

Esta forma de mutación aparece con sorprendente frecuencia en el texto genético humano. El grupo de Wigler vislumbró por primera vez el fenómeno en las células cancerosas, pero su corazonada fue que errores de publicación similares también podrían desempeñar un papel en enfermedades como el autismo. Efectivamente, cuando los investigadores examinaron los genomas de las personas con autismo, a menudo encontraron extrañas duplicaciones o eliminaciones de ADN a gran escala, mutaciones que no estaban presentes en la madre o el padre. El hecho de que no fueran heredados sugería fuertemente que se trataba de corrupciones recientes del texto genético, que casi con certeza surgieron en los espermatozoides o los óvulos de los padres.

A medida que más familias participaron en la investigación y mejoraron las tecnologías para identificar mutaciones, este cuerpo de trabajo pintó una nueva imagen de la genética del autismo (de hecho, la genética de los trastornos neurocognitivos en general), confirmando que las mutaciones de novo y las variaciones en el número de copias explicar muchos casos del trastorno. Y estas mutaciones parecen ser especialmente frecuentes en los genes que afectan el desarrollo neurológico y la cognición.

parque jessica
El edificio Chrysler con Perihelio y Tránsito de Venus #2
2004

En octubre, el grupo de Wigler, con colaboradores como Eichler en la Universidad de Washington y Matthew State en la Universidad de California, San Francisco, identificó hasta 300 genes potencialmente relacionados con el autismo. Veintisiete de ellos confieren un riesgo significativamente mayor cuando se interrumpen por estas nuevas mutaciones raras. Cada mutación de novo específica es lo suficientemente rara como para encontrarse en menos del 1 por ciento de la población con autismo, pero en conjunto pueden representar el 50 por ciento de todos los casos de autismo, dice Fischbach de la Fundación Simons.

Algunos de estos genes están activos en las primeras semanas del desarrollo cerebral prenatal; otros se ponen en marcha después del nacimiento. Algunos afectan la función de las sinapsis, las uniones entre las células nerviosas; otros afectan la forma en que el ADN se empaqueta (y activa) dentro de las células. un gen, CHD8 , anteriormente vinculado por el grupo de Eichler a niños con una forma grave de autismo, también se ha relacionado con la esquizofrenia y la discapacidad intelectual. Los subtipos de autismo parecen estar asociados con mutaciones en ciertos genes, lo que puede comenzar a explicar misterios tan antiguos como por qué algunos casos de autismo producen síntomas graves mientras que otros causan tics conductuales más modestos.

Los hallazgos también brindan información sobre por qué el autismo es tan común. Permítanme resaltar un punto crítico y una de las ideas más importantes que surgen de la genética del autismo, dice Jonathan Sebat, profesor de la Universidad de California en San Diego, quien trabajó anteriormente en el laboratorio de Wigler y ayudó a revelar este nuevo panorama genético. . No apreciamos completamente cuán plástico es el genoma, en el sentido de cuánta nueva mutación hay. El genoma está mutando, evolucionando constantemente y hay una afluencia constante de nuevas mutaciones en la población. Cada niño que nace tiene aproximadamente 60 cambios nuevos en su secuencia de ADN, y [uno de cada] 50 niños que nacen tiene al menos un reordenamiento importante. Este es un contribuyente realmente significativo a los trastornos del desarrollo.

Otro descubrimiento sorprendente es que ciertas regiones del genoma humano parecen especialmente propensas a la alteración. No solo algunos de estos puntos calientes genéticos parecen estar vinculados a muchas formas de autismo, sino que algunos de ellos tienen una historia evolutiva profunda y significativa. Si los rastrea en el tiempo, como ha comenzado a hacer el laboratorio de Evan Eichler, puede comenzar a vislumbrar el surgimiento de precisamente los rasgos que distinguen a los humanos de todos los demás animales. Es una idea un poco loca, dice Eichler, pero es como si el autismo fuera el precio que pagamos por tener una especie humana evolucionada.

Las variaciones del número de copias en un punto caliente específico en el brazo corto del cromosoma 16, por ejemplo, se han asociado con el autismo. Al comparar el ADN de chimpancés, orangutanes, un neandertal y un denisovano (otro humano arcaico) con los genomas de más de 2500 humanos contemporáneos, incluidos muchos con autismo, Xander Nuttle, miembro del grupo de Eichler, ha podido observar este área en el cromosoma sufren cambios dramáticos a lo largo de la historia evolutiva. conocido como BOLA2 que parece promover la inestabilidad. Los primates no humanos tienen como máximo dos copias del gen; Los neandertales tienen dos; los humanos contemporáneos tienen entre tres y 14, y las múltiples copias del gen aparecen en prácticamente todas las muestras que los investigadores han analizado. Esto sugiere que las copias adicionales del BOLA2 gen, que predispone a las personas a trastornos del neurodesarrollo como el autismo, también debe conferir algún beneficio genético a la especie humana. De lo contrario, la presión evolutiva habría eliminado las duplicaciones del genoma. En otras palabras, las mismas duplicaciones que pueden conducir al autismo también pueden crear lo que Eichler llama viveros genéticos en los que surgen nuevas variantes genéticas que mejoran la cognición o algún otro rasgo humano.

En una reunión de la Sociedad Estadounidense de Genética Humana el otoño pasado, Nuttle informó que esta región propensa a mutaciones, que contiene más de dos docenas de genes relacionados con la función neurocognitiva, se encuentra junto a un gen intrigante.

El giro evolutivo de toda esta historia, dice Eichler, es que nuestro genoma realmente está configurado para fallar, en el sentido de que somos propensos a eliminar y duplicar. La otra cara de la moneda es que esa desventaja selectiva se compensa con la aparición de nuevos genes que nos han conferido una ventaja cognitiva.

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Animales y plantas
2010

Diagnóstico de esperanza

A pesar de los avances recientes en la genética del autismo, no ha habido mucha diferencia a nivel de tratamiento. Thomas Insel, director del Instituto Nacional de Salud Mental, puso los nuevos hallazgos en perspectiva en una entrevista con un reportero de la Fundación Simons en la reunión de la Sociedad de Neurociencias en noviembre pasado. Este ha sido un período increíble de descubrimiento, dijo Insel, pero las familias buscan intervenciones, no documentos.

A medida que los investigadores genéticos identifican más genes involucrados en el autismo, comienzan a clasificar los casos de autismo según su asociación con mutaciones particulares. El equipo de Eichler, por ejemplo, reunió recientemente a un grupo de pacientes con una mutación en el CHD8 gene. Y he aquí que, dice Eichler, las personas compartían muchos síntomas: el 73 por ciento, por ejemplo, tenía problemas gastrointestinales graves ( CHD8 , los investigadores descubrieron posteriormente, también es activo en el intestino). Dichos hallazgos pueden, a su vez, apuntar a intervenciones específicas de genes algún día. La esperanza a largo plazo es que a medida que se descubran mutaciones más raras asociadas con el autismo, los genes afectados tenderán a converger en formas que sugieran vías moleculares críticas para el desarrollo y la función neurológica. Los investigadores se apresuran a señalar que las mutaciones de novo son solo una parte de la historia del autismo. Los científicos continúan buscando mutaciones heredadas y variaciones comunes que también puedan desempeñar un papel importante. Pero al usar mutaciones de novo para resaltar algunos de los genes involucrados, Wigler y otros han brindado una esperanza renovada para el campo. De hecho, aunque Wigler admite que queda un largo camino por recorrer antes de que los hallazgos genéticos se traduzcan en medicamentos útiles, ve posibilidades terapéuticas en la naturaleza misma de esas mutaciones. Debido a que los niños que tienen autismo tienen un gen malo y un gen bueno, creo que debería haber formas de hacer que ese gen bueno sea más activo y probablemente revertir las cosas, dice.

Los hallazgos genéticos también sugieren que formas de terapia aún más dramáticas (y éticamente provocativas) pueden ser posibles en un futuro más lejano. Para muchos de los genes que ahora creemos que son importantes para el autismo, los genes están esencialmente [activos] entre las ocho y las 16 semanas de desarrollo, dice Eichler. Entonces, no solo debe hacer un diagnóstico temprano, sino que algunas personas argumentan que debe intervenir temprano para marcar una gran diferencia. Y debido a que muchos de los genes en cuestión también están relacionados con la inteligencia, dice Wigler, será tentador aprovechar las tecnologías emergentes como el análisis prenatal del genoma y las nuevas herramientas precisas de edición de genes como parte de intervenciones más amplias en el desarrollo cognitivo. Es un poco peligroso aprovecharlo, agrega, porque estamos llegando a bebés de diseño y el gattaca mundo. El mundo del autismo nos pone cara a cara con algunas cosas de ciencia ficción.

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Por más urgente que Wigler quiera entender el enigma del autismo, incluso él se rige por ciertas limitaciones en su curiosidad. Cuando se le preguntó si alguna vez había tenido la tentación de volver a conectarse con David, el niño autista que inspiró su interés original en la enfermedad, prácticamente retrocedió. No, dijo rápidamente. Eso sería entrometerse. Pero todavía no puede dejar de hablar sobre el hermano de su antigua novia con algo así como asombro. No era como si estuviera tratando de ser diferente, ¿sabes? No lo estaba, dijo. En todo caso, probablemente estaba haciendo lo contrario. Pero él era realmente diferente. Y fue una cosa increíble.

Stephen S. Hall, escritor científico residente en Nueva York, enseña comunicación científica y periodismo en la Universidad de Nueva York. Su última historia para Revisión de tecnología del MIT fue la nueva caja de herramientas de la neurociencia.

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