Ganar la guerra contra la malaria

Cada 12 segundos, un niño muere de malaria. Nuevas iniciativas para prevenir y tratar la malaria podrían salvar la vida de una cuarta parte de estos niños para el cambio de siglo.



Cuando los estadounidenses piensan en enfermedades infantiles, rara vez pensamos en la malaria. Sin embargo, es una de las principales causas de muerte entre los niños del mundo. Más de 2,5 millones mueren de paludismo cada año, la mayoría en África. Y aquellos que sobreviven a una infección crónica sufren una combinación de anemia e inmunosupresión que los deja vulnerables a otras enfermedades mortales.

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Esta historia fue parte de nuestro número de agosto de 1997





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Entre los adultos que viven en áreas de alta transmisión, la malaria se considera una enfermedad crónica y debilitante que priva a sus víctimas de años de productividad. Una sola picadura de mosquito puede transmitir uno de los cuatro parásitos que causan la malaria, provocando episodios de fiebre, escalofríos y náuseas que pueden repetirse durante semanas. Y en algunas áreas, las personas reciben hasta 300 picaduras infecciosas por año. Según un informe del Banco Mundial de 1993, la malaria representa una carga de salud pública mundial superada solo por la tuberculosis entre las enfermedades infecciosas. En el África subsahariana, donde se producen la mayoría de los casos de paludismo y casi todas las muertes relacionadas con el paludismo, se pierden más años de vida por paludismo que por cualquier otra enfermedad.

A pesar de los esfuerzos masivos para erradicar la enfermedad en la década de 1950 y principios de la de 1960, hoy en día hay más paludismo humano en el mundo que en cualquier otro momento de la historia. Más de 500 millones de personas están infectadas con malaria en todo el mundo; una cuarta parte de la población mundial corre riesgo de infección. Y el riesgo aumenta a medida que los cambios ambientales y la migración a gran escala unen a las personas y los mosquitos y a medida que los parásitos desarrollan resistencia a las sucesivas generaciones de medicamentos.

La malaria ha confundido a algunas de las mejores mentes de este siglo. Cien años después del descubrimiento de que los mosquitos transmiten la malaria, todavía no sabemos lo suficiente sobre la enfermedad para vencerla de forma permanente. Pero tenemos las herramientas para limitar su propagación y reducir drásticamente la velocidad a la que mueren los niños. Nuestras metas deberían ser reducir la mortalidad infantil por malaria en al menos una cuarta parte antes del cambio de siglo, a la mitad en su primera década y en más del 90 por ciento en su segunda década. Al reexaminar tanto los éxitos como los fracasos del pasado, podemos desarrollar una estrategia de salud pública más eficaz e integral para contener y controlar a este oponente letal.



Aprendiendo del fracaso

El renovado interés por la malaria en el país y en el extranjero hace que este sea un momento políticamente oportuno para nuevas iniciativas. Artículos tanto en la prensa popular como en revistas científicas han llamado la atención sobre la crisis que se avecina que representa la enfermedad. En enero de 1997, expertos en malaria de 35 países y representantes de los principales organismos que financian la investigación de la malaria se reunieron en una conferencia internacional para abordar la propagación de la enfermedad en África. Y la Asamblea Mundial de la Salud, el órgano rector de la Organización Mundial de la Salud (OMS), aprobó una resolución en la que pide a los estados miembros que renueven su compromiso político con el control de la malaria y garanticen fondos, personal y otros recursos suficientes para sostener este esfuerzo.

Esta no es la primera vez que agencias públicas y privadas se preparan para atacar la enfermedad. En la década de 1950, la OMS, el Fondo Internacional de Emergencia para la Infancia de las Naciones Unidas (UNICEF) y la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación declararon con entusiasmo que era el momento adecuado para eliminar la malaria como problema de salud pública en todo el mundo. Los programas de erradicación de la malaria que patrocinaban se basaban en una combinación de prevención (fumigación con el insecticida DDT) e identificación y tratamiento tempranos de las personas infectadas, desplegando un arsenal de nuevos medicamentos antipalúdicos, el más conocido de los cuales era la cloroquina. (Aunque la OMS describió este esfuerzo como una campaña de erradicación mundial, el África subsahariana no se incluyó en las primeras fases, probablemente debido a las altas tasas de transmisión, la falta de recursos administrativos y financieros y los problemas logísticos para llegar a las zonas rurales eran enormes. Presumiblemente, el plan era incluir a África después de que se hubiera demostrado el éxito en otros lugares).

A pesar de su promesa inicial, la campaña del DDT fracasó. Los programas de muchos países donde el paludismo es endémico no pudieron mantener el nivel de rigurosidad y eficiencia necesarios para que la fumigación con insecticidas residuales sea eficaz. El resultado fue una cobertura inadecuada o errática. Los mosquitos que sobrevivieron a bajas dosis de insecticida se reprodujeron, creando poblaciones de plagas portadoras de malaria resistentes a los insecticidas. En respuesta a la fumigación errática, los mosquitos simplemente cambiaron su comportamiento; por ejemplo, dejaron de asentarse en las paredes de las casas que habían sido rociadas y se trasladaron a la vegetación cercana que no lo había hecho.



Donde funcionó el programa de erradicación de la malaria, pronto se convirtió en víctima de su propio éxito. A medida que la incidencia de la malaria se volvió insignificante en estas áreas, las organizaciones internacionales degradaron la enfermedad como un problema de salud prioritario; a nivel nacional, políticos y agencias gubernamentales retiraron su apoyo. El resultado fue un resurgimiento espectacular de la infección. En Sri Lanka, por ejemplo, la incidencia de malaria alcanzó su punto más bajo en 1963, cuando se notificaron 17 casos. Pero en 1969, el número de casos registrados se había disparado a más de medio millón. En la actualidad, Sri Lanka, como la mayoría de los demás países con paludismo, sigue luchando por controlar la enfermedad y ha abandonado el objetivo de la erradicación. En general, la campaña de erradicación mostró pocos resultados fuera de los Estados Unidos, Europa y algunas partes del norte de África.

Para agravar el fracaso político de estos primeros esfuerzos fue el surgimiento de la resistencia a los medicamentos. Ya en 1960, las cepas resistentes a la cloroquina de Plasmodium falciparum, el parásito que causa la forma más mortal de paludismo en los seres humanos, comenzaron a propagarse en el sudeste asiático y América del Sur. En el sudeste asiático, la resistencia a medicamentos de segunda generación como Fansidar surgió rápidamente después de su introducción para el tratamiento de infecciones resistentes a la cloroquina. La resistencia tanto a la cloroquina como a Fansidar se ha extendido ahora a África y las infecciones por P. falciparum multirresistente son ahora comunes en muchas áreas donde el parásito es endémico.

En la medida en que el parásito represente un objetivo en movimiento para medicamentos e insecticidas, es probable que ningún compuesto químico lo derrote. En la década de 1950, teníamos las mejores armas contra la malaria que jamás hayamos tenido, pero no pudimos controlar la enfermedad. El fracaso de estas campañas de erradicación temprana enseña que se requieren múltiples estrategias, y un compromiso sostenido de recursos significativos, para resolver el problema.

Sin embargo, durante las dos últimas décadas no hemos aplicado esa lección. De hecho, las intervenciones pasadas han contribuido más a erradicar la financiación de la investigación del paludismo que a la eliminación de la enfermedad. En los primeros años del esfuerzo de erradicación, el DDT parecía tan prometedor que las agencias internacionales vieron poca necesidad de seguir estudiando la enfermedad. Sólo en 1965, 15 años después de que comenzara el programa de erradicación, la OMS finalmente comenzó a fomentar la investigación sobre el paludismo. La falta de énfasis en la ciencia, combinada con una disminución en el número de malariólogos, dejó a los países mal preparados para hacer frente a la crisis que enfrentamos hoy.

La investigación sobre la malaria sigue estando muy mal financiada. Según un informe de 1996 publicado por la Unidad de Investigación de Políticas en Ciencia y Medicina (PRISM) de Wellcome Trust, una organización benéfica privada que es uno de los principales patrocinadores de la investigación biomédica, los gastos para la investigación de la malaria equivalen a unos 42 dólares por muerte, mientras que los gastos para la investigación de enfermedades como el SIDA, el cáncer o el asma son de 100 a 1000 veces más altas. Según el informe PRISM, en 1993 sólo se gastaron 84 millones de dólares en la investigación de la malaria en todo el mundo. La mayor parte, más de una cuarta parte, se dedicó exclusivamente al desarrollo de vacunas. De hecho, durante décadas, la esperanza de vencer la malaria se ha basado en gran medida en la creencia de que una vacuna para la enfermedad está a la vuelta de la esquina.

El rompecabezas de la inmunidad parcial

Durante 40 años, los científicos han trabajado para crear una vacuna contra la malaria, inspirados por el éxito de este enfoque contra la viruela, la fiebre amarilla y la poliomielitis. Sin embargo, a diferencia de estos otros tipos de infecciones, la malaria solo induce inmunidad parcial en quienes la contraen. Después de múltiples episodios de la enfermedad, una persona desarrolla suficiente inmunidad para prevenir infecciones graves y la mortalidad, pero aún así puede enfermarse. Además, incluso esta inmunidad limitada sólo puede mantenerse mediante una reinfección frecuente. Por lo tanto, la vacuna ideal, una que podría proporcionar una protección total y permanente contra las enfermedades, tendría que funcionar mejor que la inmunidad natural, un objetivo ambicioso para el que no hay precedentes. Si los investigadores lograran desarrollar una vacuna que imite la inmunidad natural, podría salvar millones de vidas de niños. Sin embargo, no erradicaría la malaria como las vacunas han erradicado la viruela.

Nadie conoce el mecanismo por el cual las personas eventualmente se vuelven parcialmente inmunes a la malaria. Puede estar relacionado con la complejidad del parásito. Trabajos recientes han demostrado que el parásito de la malaria expresa un repertorio de miles de moléculas de superficie, o antígenos, que cambian constantemente en el curso de una sola infección. Por lo tanto, el parásito presenta un objetivo en movimiento para el sistema inmunológico del huésped: cuando el huésped forma anticuerpos en respuesta a un antígeno, el parásito ya ha cambiado a uno nuevo.

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A pesar de estas dificultades, los científicos han estado muy cerca de desarrollar vacunas que funcionen. Sus esfuerzos se han centrado en las tres fases principales del ciclo de vida del parásito. El primer tipo de vacuna se dirige al esporozoito, la forma en que el parásito ingresa al cuerpo del huésped, para evitar que se infecte. Una segunda, conocida como la vacuna Spf66, busca destruir el parásito solo después de que ha invadido los glóbulos rojos del huésped, un enfoque que podría establecer una inmunidad parcial pero no total. Y el tercer tipo se dirige al ooquiste, una etapa en el ciclo de vida del parásito que ocurre solo en el mosquito. El objetivo de esta llamada vacuna altruista es bloquear la transmisión de persona a persona a través del mosquito. Cuando un mosquito se alimenta de la sangre de un ser humano vacunado, ingiere no solo el parásito sino también los anticuerpos específicos de los antígenos diana. Estos anticuerpos evitarán que el parásito se desarrolle y se multiplique en el mosquito y, posteriormente, se transmita a otros humanos. Este tipo de vacuna no protegería a la persona vacunada de contraer malaria, pero vacunar a suficientes personas en un área determinada podría reducir sustancialmente la cantidad de picaduras infecciosas que reciben los residentes.

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Todas estas vacunas han mostrado resultados prometedores en animales, pero ninguna ha funcionado bien en humanos. Nadie sabe por qué el parásito opera de manera diferente en los seres humanos que en los animales, y no está claro cuándo o cómo vamos a cerrar esta brecha en nuestro conocimiento. Un informe de 1991 sobre la prevención y el control de la malaria del Instituto de Medicina (IOM) resumió los resultados del programa de vacunación contra la malaria con cauteloso optimismo. Lo que hemos aprendido de estos estudios iniciales puede ayudar a diseñar la próxima generación de vacunas, pero a pesar del talento, las esperanzas y los fondos dedicados a esta solución, una vacuna eficaz contra la malaria permanece exactamente donde ha estado durante los últimos 40 años: tentadoramente fuera de alcance.

Dado que una vacuna eficaz está a años, si no décadas, y que es probable que la mejor vacuna tenga un impacto limitado en la prevención de enfermedades, debemos dar un paso atrás y volver a enfatizar tanto la prevención como el control. Una forma muy prometedora de prevenir la malaria es utilizar mosquiteros tratados con un insecticida piretroide biodegradable y seguro para proteger a los niños que duermen. A principios de la década de 1990, se llevaron a cabo cuatro ensayos comunitarios controlados, aleatorizados a gran escala en cuatro países africanos que representan diferentes riesgos de malaria (Burkina Faso, Ghana, Kenia y Gambia) para determinar el impacto del uso de mosquiteros tratados en las tasas de mortalidad de los niños. menor de cinco. Los ensayos de tres años, realizados bajo los auspicios del Programa de Desarrollo de la ONU (PNUD), la OMS y el Banco Mundial, involucraron a casi medio millón de personas y 20 institutos de investigación y donantes. Los resultados fueron dramáticos: las muertes de niños por todas las causas disminuyeron un 15 por ciento en Burkina Faso, un 17 por ciento en Ghana, un 33 por ciento en Kenia y un 25 por ciento en Gambia. (Un ensayo anterior en Gambia redujo la mortalidad infantil en un 63 por ciento, pero ese estudio se basó en un cumplimiento del 100 por ciento. Los estudios más grandes evaluaron los mosquiteros en condiciones de la vida real, en las que el cumplimiento osciló entre el 20 y el 90 por ciento). de la reducción de la mortalidad indica que la malaria es la causa más importante de muerte en los grupos de edad incluidos en los ensayos o que la prevención de la malaria en los niños pequeños ayuda de alguna manera a reducir su probabilidad de morir por otras enfermedades. Estos resultados sugieren que si los mosquiteros estuvieran ampliamente disponibles, podrían salvar la vida de hasta 500.000 niños africanos cada año.

Los mosquiteros todavía no están ampliamente disponibles en África, y los que cuestan entre $ 25 y $ 30 cada uno, mucho más allá del alcance de la familia promedio. Sin embargo, los mosquiteros fabricados localmente podrían costar tan solo $ 5; el suministro anual de insecticida cuesta entre 50 centavos y 1 dólar. Aunque esta suma sigue siendo alta en relación con los ingresos anuales en efectivo (entre $ 300 y $ 400 en algunas regiones), existen razones para creer que la mayoría de las familias africanas podrían pagarla. Según la OMS, las familias africanas gastan hasta $ 65 (o una quinta parte de sus ingresos) cada año en medicamentos antipalúdicos, espirales para mosquitos y repelentes de insectos para protegerse de la malaria, con un efecto limitado. Si estos gastos pudieran redirigirse a mosquiteros impregnados con insecticida a precios razonables, los gastos generales de la familia en realidad disminuirían.

La OMS está estudiando formas de promover y distribuir mosquiteros impregnados con insecticida. Al igual que la fumigación con insecticidas, la distribución de mosquiteros es un compromiso a largo plazo, por lo que la clave es garantizar que esta intervención sea sostenible. En lugar de simplemente donar mosquiteros, las agencias internacionales deberían apoyar las iniciativas locales o trabajar con los fabricantes locales para garantizar que los mosquiteros estén disponibles para todos los niños a un costo que sus familias puedan pagar. La OMS y otros organismos internacionales también deberían financiar la investigación y el desarrollo de nuevos insecticidas que se puedan utilizar con seguridad en los mosquiteros, ya que, tarde o temprano, es probable que los mosquitos vectores se vuelvan resistentes a los insecticidas piretroides.

Del dolor de cabeza al coma

Aunque las mejoras en la prevención son prometedoras, el diagnóstico y el tratamiento farmacológico siguen siendo los pilares del control de la malaria en todo el mundo. Las claves para una gestión eficaz de las enfermedades son un diagnóstico rápido y un tratamiento adecuado. Un paciente con malaria que acude a una clínica por la mañana quejándose de dolor de cabeza puede, si no se trata, entrar en coma a media tarde. Cuanto más tiempo pasa sin tratamiento o de forma ineficaz un episodio de malaria, mayor es la tasa de mortalidad.

En gran parte del mundo en desarrollo, sin embargo, los sistemas de atención primaria de salud no pueden proporcionar un diagnóstico y tratamiento tempranos. El diagnóstico de la malaria es difícil porque los síntomas de la infección, especialmente al principio, son inespecíficos: fiebre, escalofríos, dolor de cabeza. En entornos rurales, tanto el diagnóstico como el tratamiento a menudo se retrasan debido a las largas distancias que los pacientes deben viajar para llegar a un centro de salud. Además, es posible que no se disponga de medicamentos antipalúdicos eficaces en áreas de resistencia a los medicamentos.

Los trabajadores de las clínicas de atención primaria de salud, donde es probable que la mayoría de los niños con malaria busquen tratamiento, deben estar capacitados para diferenciar las enfermedades con síntomas superpuestos, como neumonía, sarampión, malaria, diarrea y desnutrición, todas las cuales son las principales causas de muerte en niños menores de cinco años en países en desarrollo. En este momento, los trabajadores de la salud reciben capacitación a través de una variedad de programas administrados a nivel nacional, cada uno de los cuales se enfoca en el diagnóstico y tratamiento de una sola enfermedad. Los trabajadores de la salud deben desarrollar sus propios métodos para diferenciar entre enfermedades y establecer prioridades para el tratamiento. Centrarse en el problema más evidente puede hacer que los trabajadores de la salud pasen por alto una afección asociada potencialmente mortal. Un trabajador de la salud podría recetar un antibiótico a un niño con fiebre alta y respiración rápida creyendo que el niño tiene neumonía, por ejemplo, sin darse cuenta de que el niño está gravemente enfermo de malaria, que comparte el mismo complejo de síntomas.

Para abordar este problema, la OMS y UNICEF han desarrollado un nuevo enfoque de diagnóstico y tratamiento llamado Manejo Integrado de Enfermedades Infantiles, que están implementando de manera experimental en clínicas y puestos de salud en distritos seleccionados de Uganda, Tanzania, Filipinas, Vietnam, e Indonesia. El objetivo es trasladar los recursos y la responsabilidad de capacitar a los trabajadores de atención primaria de la salud de los programas nacionales específicos de enfermedades al nivel de distrito y ayudar a los proveedores de atención médica a evaluar con precisión las necesidades generales del niño enfermo. Los trabajadores de la salud también están capacitados para comunicar información clave a las madres, ayudándolas así a garantizar la salud de sus hijos. Hasta ahora, parece estar funcionando: la evaluación preliminar muestra que el personal de la clínica capacitado con el nuevo enfoque realiza diagnósticos más precisos y derivaciones más apropiadas para los niños enfermos.

Más allá de mejorar el diagnóstico y la derivación, debemos garantizar la disponibilidad de un tratamiento eficaz. Los medicamentos antipalúdicos se encuentran entre los medicamentos recetados con mayor frecuencia en el mundo, y no solo porque la enfermedad está muy extendida; Los trabajadores de la salud en áreas endémicas a menudo prescriben en exceso antipalúdicos como resultado de diagnósticos incorrectos. Es más, los pocos medicamentos que tenemos están estrechamente relacionados entre sí, lo que aumenta los problemas de resistencia a los medicamentos.

Hoy en día, la resistencia está surgiendo y se está extendiendo más rápido de lo que se pueden desarrollar nuevos medicamentos. Los antipalúdicos más nuevos, Malerone, desarrollado por Glaxo-Wellcome, y los medicamentos basados ​​en el antiguo remedio herbal chino artemisinina, son los únicos medicamentos que siguen siendo efectivos en las áreas más afectadas por la resistencia a los medicamentos, como Tailandia. Los parásitos resistentes a estos compuestos ya han surgido en el laboratorio y las agencias de salud están monitoreando de cerca su aparición en el campo.

Dada la velocidad con la que los parásitos se están volviendo resistentes y el tiempo requerido para desarrollar nuevos medicamentos (incluso el desarrollo acelerado toma de 5 a 10 años desde el descubrimiento hasta la clínica), nos enfrentamos a una crisis inminente: malaria resistente a múltiples medicamentos sin alternativas seguras y efectivas para tratamiento. Este problema existe hoy en el sudeste asiático y ocurrirá en la mayoría de las otras áreas endémicas de malaria durante la próxima década.

A pesar de la evidente urgencia de la situación, las empresas farmacéuticas no están desarrollando nuevos medicamentos. Durante la última década, las pocas compañías farmacéuticas importantes que tenían programas de desarrollo y descubrimiento de medicamentos antipalúdicos han descontinuado o reducido estos programas, que eran costosos y no rentables. Hoy en día, solo unos pocos centros académicos y agencias gubernamentales están trabajando en el descubrimiento de medicamentos contra la malaria; sólo quedan en preparación unos pocos fármacos nuevos en las últimas etapas del desarrollo clínico. (Malerone aún espera la aprobación final en algunos países y aún se están probando nuevas formulaciones de artemisinina).

Existe una necesidad urgente de desarrollar compuestos novedosos o compuestos que se centren en vías novedosas (procesos esenciales para el crecimiento y desarrollo del parásito) que no son el objetivo de los medicamentos antipalúdicos actuales. Además, los investigadores deben abordar el problema de la resistencia a los medicamentos desde las primeras etapas del desarrollo de los medicamentos. Una estrategia para prevenir la aparición de organismos resistentes es utilizar múltiples fármacos dirigidos a diferentes vías, o en diferentes pasos de una única vía. Otro es identificar formas de interferir con los mecanismos que estimulan la mutación o regulan la expresión génica. Un tercer objetivo importante es una proteína en la membrana del parásito que permite al organismo reconocer y bombear fármacos. Una vez que se expresa la proteína, el parásito puede resistir múltiples fármacos no relacionados, incluso aquellos a los que no había estado expuesto anteriormente. Impedir la expresión de esta proteína o bloquear su acción de bombeo es otra forma de prevenir o incluso revertir la resistencia.

Si bien los esfuerzos anteriores para desarrollar nuevos medicamentos y vacunas se han basado en observaciones empíricas, es probable que las nuevas técnicas de desarrollo de medicamentos proporcionen la base para los próximos avances en nuestro conocimiento. Técnicas como la química combinatoria (creación de nuevos compuestos mediante la combinación sistemática de conjuntos de grupos químicos) y el diseño de fármacos asistido por computadora (utilizando cristalografía de rayos X y modelos informáticos para analizar interacciones proteína-fármaco) han acelerado el proceso de búsqueda de nuevos fármacos y vacunas para otras enfermedades. Necesitamos aplicar estas herramientas a la malaria antes de enfrentar la amenaza generalizada de una enfermedad intratable. Dado que la experiencia en el desarrollo de medicamentos se concentra en el sector privado, la participación de la industria farmacéutica, tal vez con el apoyo de fondos gubernamentales, es esencial para el éxito de este esfuerzo.

Volver a lo básico

Desafortunadamente, el conocimiento de la biología fundamental del parásito de la malaria se ha quedado a la zaga del de muchos otros organismos, en gran parte debido a la falta de fondos para la investigación básica en esta área. El diseño de fármacos asistido por ordenador o la química combinatoria no se pueden aplicar en el vacío: los investigadores deben identificar los procesos biológicos o enzimas específicas que pueden servir como objetivos para nuevos fármacos o vacunas. Para aprovechar estas técnicas, necesitamos aprender más sobre la composición genética del organismo, su crecimiento y desarrollo, y sus relaciones con los mosquitos que lo transportan, el huésped humano y el medio ambiente. Por ejemplo, ahora sabemos que el parásito de la malaria digiere la hemoglobina como fuente de aminoácidos. Estudiar formas de prevenir la digestión de la hemoglobina podría conducir a nuevos medicamentos.

La investigación genética promete nuevos conocimientos sobre los mecanismos mediante los cuales el parásito de la malaria opera y podría ser derrotado. Por ejemplo, las técnicas para producir parásitos que contienen una modificación específica en un solo gen permitirán a los científicos determinar si genes específicos están asociados con virulencia, resistencia a los medicamentos o transmisión mejorada. Esto promete marcar el comienzo de un período de rápido crecimiento en nuestro conocimiento de los procesos fundamentales del parásito.

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